探索分子微观世界的人生旅程

吉林大学化学系将我带进了探索分子微观世界的人生旅途。

我小时候家住同光路，距离吉林大学只有有轨电车一站之隔，儿时经常玩耍在中间地带的树林和小河沟堑。

1964年，我从吉林省实验中学毕业，考入了吉林大学化学系。当时的吉林大学校区主要在解放大路四分局一带，没有封闭的校园围墙，感觉自由开放，和社会融为一体。

入学后，出入崭新的理化楼和毗邻的学校图书馆楼，开始了朝气蓬勃的化学系的大学生活。全年级有六个班，每一个班大约32位同学。秦良老师担任我们年级辅导员，我们班的吕焕栋是年级团委书记。我们的大班课和实验课在理化楼进行，小班课和自习时间大部分时间在图书馆。无机化学由曹锡章老师讲授，刚刚从北大毕业的屠昆岗老师辅导我们的小班和实验课，分析化学和实验课由门瑞芝老师等讲授。大学的头两年，同时完成了高等数学和外语课程。

1966年6月，无产阶级文化大革命爆发，学校的一切正常教学和科研工作戛然而止。文革期间学校图书馆关门谢客，由于得到馆员曹老师的特殊照应，我经常可以钻进图书馆，在书海中无边无界随意浏览胡乱翻阅，也涨不少见识。文革期间虽然课业全停，但是也给了我们和许多老师接触交流的机会。在这个期间，我和物化教研室和物质结构教研室的老师有很多个人接触，特别是封继康和杨永华老师等等，甚至有时到理化楼马路对面满走廊都是煤油炉的他们的宿舍拜访。他们的点拨经常使我获益匪浅。从他们那里我借到了物理化学课程的教材，包括热力学，物质结构和分子轨道理论的有关书籍。文革期间，化学实验做不了，但是，在高等数学基础上，从书本上自学这些偏重基础理论的课程和知识不受其碍，开阔眼界受益匪浅。

1970年，被分配到沈阳一中教化学。1978年，全国开始恢复研究生学制，我开始积极准备，有幸考入吉林大学理论化学研究所成为唐敖庆老师、孙家钟老师、江元生老师的研究生。当年，吉大理化所招收了12名研究生。唐敖庆老师的八大弟子都将学生集中送来吉林大学，共同上课一起培养，研究生班有大约30多人。同时，全国各高等院校物质结构方面近百名教师也一起来听课。在一年半的授课期间，课程在当时的放射化学的白楼大教室进行。唐敖庆老师亲自主讲量子化学，孙家钟老师讲配位场理论和群论，江元生老师讲分子轨道图形理论。同时，山东大学邓从豪教授，四川大学鄢国森教授，厦门大学张乾二教授和云南大学戴树珊教授分别讲授了微观反应动力学、平衡态统计力学、分子振动和杂化轨道理论等课程。唐敖庆老师讲了两个学期的量子化学课程，每次两个课时。唐老师讲课不看讲稿，带着深度眼镜，不时轮换上下拉动教室的四块大黑板，用粉笔推演量子力学公式，思路清晰，步骤细腻，丝丝入扣。他将高深的量子力学讲得融会贯通深入浅出，令大家学习兴趣盎然，思路豁然开朗。那个年代没有空调，大教室里坐满上百人，夏天时节唐老师经常满头大汗，甚至衣服湿透。唐老师不但讲授了量子化学，而且展示了他的超人记忆。他孜孜不倦的教学精神激励每一位学员。

大课后，每周研究生班的辅导讨论课由李前树老师和杨忠志老师主持，讨论热烈。学习课程结束后，在江元生老师指导下，我运用分子轨道图形理论分析有机分子的分子拓扑结构，预测其化学性质。我们在理化所期间，孙老师和江老师每年出国访问学术交流，同时也请外籍专家来学校讲学。唐老师，孙老师和江老师经常鼓励每一位同学，进一步拓宽眼界，继续努力深造，将化学基础理论和实践密切结合。1981年，我们分别地完成了论文答辩获得了全国首批硕士学位。

毕业后，我到辽宁大学化学系工作近两年。1983年获得美国路易斯安纳州立大学的资助，攻读博士学位。师从尼尔.凯斯特乐教授（Prof. Neil Kestern），研究分子间作用力，改进量子化学从头算计算方法，精确地计算分子间作用力。1989年，获博士学位后到美国印第安纳州和普渡大学做博士后，师从肯尼.李普克维芝教授（Prof. Kenny Lipkowitz）, 从事色谱柱材料结构计算和蛋白质结构预测等工作，开始将理论化学计算化学和大分子结构的研究相结合。

几年后，到美国礼来医药公司的信息技术开拓部门，专门负责全公司的药物分子和蛋白结构的计算机软件开发和应用，支持新药物的研发工作。在礼来医药公司工作期间，通过参与药物研发的全过程，体会到分子结构信息对生物医药研发的重要性。生物医药研发的成功不仅仅需要知道小分子结构，更需要知道其靶标蛋白质结构。这些信息对药物分子设计，机理，药效，毒性，生物实验和动物和临床试验非常关键。然而，缺乏一个统一的方法解读千变万化的蛋白质结构。彻底解决蛋白质结构的研究方法是生命科学和生物医药的一个巨大挑战。将基础数学用到千变万化的生物研究领域，将在吉林大学学到的研究分子微观结构的思维方式运用到蛋白折叠体系应该大有作为。

小分子药物的作用靶标是蛋白质，药物分子通过激活或者抑制蛋白质的生物活性来治疗疾病。抗体和疫苗本身就是蛋白质药物。药物研发涉及分子结构的设计。然而，更困难的是理解和解读蛋白结构。另外一个方面，目前，全球已经测定的蛋白序列达到2亿多条，仅仅千分之二的蛋白序列知道其三维结构。因此，获得蛋白三维结构和解读蛋白结构是一个具有挑战性的全球课题。

进入21世纪，2000年的科学杂志（Science）提出了新世纪的一百个科学难题，包括宇宙大爆炸，宇宙黑洞和地震预测等等，解决微观世界的蛋白折叠问题也是其中之一。

为了将目标瞄准蛋白结构，2006年我们在美国创立了微纳米技术公司，接着在中国成立麦克罗生物技术公司，专攻蛋白折叠难题。蛋白质的折叠是空间的连续变化，运用在吉林大学化学系和理化所打下的数理化基础，我们成功地将描述蛋白质在空间的折叠构象的连续变化函数转变为量子化的矩阵函数。然后根据节点，推演出描述蛋白折叠封闭空间的数字化的蛋白折叠码。蛋白构象折叠码不仅具有独特的数学意义，而且具有明显的应用特征。针对任何已知的三维结构蛋白质，蛋白指纹码可以对其折叠构象提供一个完全描述，不但包括有规则的二级结构片段，而且还包括了无规则的三级结构片段。针对任何已知的蛋白序列，蛋白指纹码可以提供一个折叠构象变化矩阵。该矩阵一目了然地展示了蛋白质沿着序列的构象折叠变化。依据该矩阵可以衍生大量的折叠构象，涵盖每一个蛋白质序列可能包含的天文数字的构象。进一步，可以预测蛋白的多重三维结构。关于这些基础研究的进展，2008年和2022年，我们在国际蛋白质杂志上先后发表两篇文章（Jiaan Yang , Comprehensive description of protein structures using protein folding shape code.Proteins;71.3:1497-1518 (2008)；J. Yang, W. X. Cheng, X. F. Zhao, G. Wu, S. T. Sheng, Q. Y. Hu, H. Ge, Q. S. Qin, X. S. Jin, L. S. Zhang, P. Zhang. Comprehensive folding variations for protein folding.Proteins. 2022; 1- 22.）。更重要的是运用蛋白构象指纹可以揭示药物分子的多重蛋白靶标，可以揭示蛋白突变对疾病的影响，同时可以支持生物大分子药物的研究等等。针对新冠病毒的研究，2021年，我们运用蛋白构象指纹揭示新冠病毒变异株的进化特征（Yang J, Zhang P, Cheng WX, Lu YY, Gang W, Ren G. Exposing Structural Variations in SARS-CoV-2 Evolution.Scientifc Reports2021;11.1:22042），2022年， 我们进一步运用蛋白构象指纹分析了大量研发中的新冠病毒抗体和抗原片段-片段之间和残基-残基之间的识别的规律（J. Yang, P. Zhang, W. X. Cheng, G. Wu, Q. T. Niu, L. Yang, S. Luo, X. H. Lin and L. S. Zhang. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Epitope Mapping for Antibodies.ImmunoHorizons,2022, 6 (6) 344-355）。这些结构信息将大大促进对抗体和疫苗的结构认知和药物的研发。蛋白构象指纹发展不仅仅展示了基础研究的重要性，而且显示了促进生命科学研究和生物医药研发的潜在作用。

2018年底，谷歌支持的AlphaFold 声称运用人工智能方法解决了蛋白折叠问题，给生物科学界带来很大鼓舞。AlphaFold确实可以做到精确地预测蛋白三维结构，这是蛋白质结构研究50多年来的突破性进展。然而，蛋白折叠的问题远还没有解决，因为蛋白质的本质不是静态，其具有多变的多重构象，而且变化的构象其生物功能十分重要。蛋白结构指纹技术为解决这方面的问题开辟了一个崭新的途径。目前，我们已经完成了计算机软件，蛋白指纹数据库和网页（www.micropht.com）的建设。我们将在这方面继续努力，争取有更大突破。欢迎吉大化学系有兴趣的年轻教师加入我们的研究课题，共同探索蛋白质的分子结构。

吉林大学化学系是化学科学家的摇篮。我在吉林大学的学习过程中打下了分子结构和理论化学的坚实基础。吉林大学化学系和理化所老一辈化学家诲人不倦、拼搏奋进的精神鼓励我们在科学领域继续不断探索求新，将化学基础理论和实践密切结合其乐无穷。

吉林大学化学系将我带入探索分子微观世界的人生旅途。

作者简介

杨家安，1964级吉林大学化学系本科生；1978-1981年在吉林大学理论化学研究所攻读研究生。专注生物蛋白质大数据的开发和应用，发表学术文献40余篇，开创和拥有7项国际专利, 4项国内专利，现任麦科罗医药科技（武汉）有限公司和迈克罗生物技术（上海）有限公司总经理。美国Microtech LLC公司总裁。中科院深圳先进研究院客座教授，华大基因客座研究员。